運動器疾患の治療法開発において、RNA制御と力学的シグナルの理解は重要な基盤となっている。我々は、マイクロRNA(miRNA)と力学的シグナル伝達の両面から、革新的な治療戦略の開発を進めている。miRNAは22塩基程度のノンコーディングRNAで、特異的なターゲットmRNAの翻訳を抑制する制御分子として注目し、関節リウマチにおけるmiR-146や変形性関節症におけるmiR-140の重要性をいち早く唱え、miRNAと慢性炎症の医療応用研究をリードしてきた。これらに基づき、内因性miRNAの分子基盤を応用した新規人工核酸を開発し、疾患を憎悪させる複数の遺伝子を同時に抑制する革新的なモダリティの開発に成功し、臨床応用に向けた研究に取り組んでいる。一方、腱組織の研究では、マスター転写因子Mkxを同定、さらに、メカノセンサーPIEZO1の機能的多型E756delがジャマイカのトップスプリンターに高頻度で存在することを発見した。この知見に基づき、Piezo1-Mkx経路の機能解析を進め、腱特異的なPiezo1機能獲得マウスにおいて運動能力の顕著な向上を実証した。この作用機序を基盤として、運動機能を賦活し、腱・靱帯損傷の治癒を促進する創薬開発を行っている。

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大規模事前学習モデルが注目を集めており、テキストや画像分野では GPT-4 などの成功例があるが、分子や化合物の分野では十分な発展がなく、従来のAI 創薬には、学習データ外での低精度や専門家の知見を超えられないという課題を解決するため、事前学習を活用した大規模分子モデル「SG4D1B」を開発した。他の著名なモデルと比較して、学習データ量と特徴量の次元数で優位性を示し、分子情報を取り扱った事前学習モデルとしては現在世界最大のモデルとなっている。実際の評価としても、学習データ内および実利用データにおいて高い精度を実現した。特に、事前学習により獲得した分子の一般的な特徴理解が、新規分子や少量データでのタスクにおいても高い性能をもたらした。新たな創薬の可能性について概説する。

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わが社は、独自のAIを用いた創薬プラットフォーム(PF)を開発し、製薬企業およびバイオテック企業との共同研究をビジネスモデルとするスタートアップ企業である。このPFは、「Target-to-hit」フェーズから「Lead Optimization」フェーズまでをカバーし、医薬品候補分子を効率的に提示可能である。本PFは、アメリカの製薬企業との共同開発プロジェクトにおいて、単独開発と比較して 10 倍以上の医薬品候補を発見し、100 倍以上の結合力を持つ候補分子を特定する成果を上げた。創薬分野における生成 AI の応用、また AI 駆動科学の将来展望について紹介する。

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2010年代から始まったディープラーニングAIの発展は、ChatGTPをはじめとする大規模言語モデルと生成AIが大きく進展し、創薬・ライフサイエンス領域でも本格的な活用が普及し、初期の実績も上がりつつある。本講演ではまずAI・計算創薬全体を概説し、具体的なアプリケーションや活用事例を取り上げる。特に欧米のAI主導型の創薬スタートアップ企業や一部のメガファーマはすでに多様なAIを日常業務に組み込んでおり、独自の大規模基盤モデルを学習・構築し、「ラボ・イン・ループ」型でAI予測・生成とハイスループットのシミュレーションやウェット実験結果を組み合わせて、継続的に学習し高効率な研究開発を展開している。また海外では、政府も関与してライフサイエンス分野にほぼ特化したAI基盤の事例も出てきた。これらの事例も取り上げ、日本における本格的なAI創薬実現に向けた課題を考える。

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がん抗原特異的に認識する抗腫瘍T細胞を体外で準備して患者に輸注する養子免疫療法の中でも、キメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor: CAR)導入T細胞療法はB細胞性腫瘍、多発性骨髄腫などの実臨床への導入が進んでいる。しかし長期観察では再発例が多く、また、固形がんへの客観的な有効性は十分でない。T細胞の寿命、及びがん細胞と微小環境などが惹起する抗腫瘍T細胞の機能低下(疲弊)が、持続的な治療効果を阻む原因である。また、サイトカイン放出症候群のような重篤な副作用制御の観点も重要である。一方、本療法は体外でT細胞の培養・増殖工程を含むことから、細胞自体のシグナル伝達経路について遺伝子レベルでの加工が容易である。近年、T細胞の生存能や疲弊に関わるメカニズム解析が進み、修飾すべき遺伝子群が解明されているが、改変によるT細胞の腫瘍化リスクも考慮しなければならない。また、製造コストの観点から、他家由来NK細胞を活用したCAR-NK細胞の開発が着目されている。さらに、抗体を用いて生体内のT細胞に抗原特異性を付与する二重特異性抗体は、持続的な効果が高まれば細胞療法よりも利便性に優れている。上記のトピックスに関する現状について、我々の研究室で得られたデータを交えてお話しする。

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2000年初頭、日本でもペプチドがんワクチン開発が精力的に進められたが、臨床試験において有効性を示せなかった。免疫チェックポイント阻害剤の登場で、Hodiらにより2010 年NEJMで初めて抵抗性の転移性メラノーマ患者の全生存率を改善した画期的な治療法であると報告された。このように、チェックポイント阻害剤の登場から10年たって、周回遅れでがんワクチンが再注目されている。しかし、がんワクチン研究は根強く継続されていた。COVID-19パンデミックへの対応を可能にしたのは、治療用mRNAがんワクチン設計を改善するための研究データの蓄積によるものである。がんに対する免疫応答の主役である腫瘍特異的CD8+T細胞は、個々のがん細胞が持つ遺伝子変異産物から生じたネオアンチゲンを認識している。Biontech社は、このネオアンチゲンに対する治療用がんワクチン開発のトップランナーであり、また、Moderna社もMerckの抗PD-1抗体とネオアンチゲンを標的としたがんワクチンを併用した臨床試験の結果を発表し注目されている。

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抗体医薬品は、がんや免疫炎症性疾患領域を中心に100品目を超える医薬品が承認されており、抗体エンジニアリング技術が市場拡大を支えてきた。初期課題であったマウス由来モノクローナル抗体の免疫原性がキメラ化抗体やヒト化抗体により解決され、抗体半減期の延長による利便性の改善、親和性の向上、抗体依存性細胞傷害、補体依存性細胞傷害増強による薬効向上など、抗体医薬品創生技術が大きく発展している。
わが社では、これらに加え、新しい抗体エンジニアリング技術開発に取り組んできた。具体的には、抗体が繰り返し抗原に結合できるリサイクリング抗体®技術、免疫複合体を積極的に細胞内に取り込むことで血中の抗原濃度を低下させるスイーピング抗体®技術、がん病変部位において抗原特異的に機能を発揮するスイッチ抗体™技術、左右の抗原結合部位で異なる抗原に結合できるバイスペシフィック抗体製造技術、1つのFabが2つの標的に結合することができる次世代T細胞バイスペシフィック抗体技術などが挙げられる。わが社の抗体エンジニアリング技術について紹介するとともに、機械学習を利用した抗体医薬品プロセスの革新について述べる。

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2000年に乳がんサブタイプの概念が提唱され、2010年ころから異なる5つ以上のサブタイプの治療法開発が行われるようになった。乳がんにおいてホルモン受容体陰性でHER2陰性のがんが免疫療法の主対象になっている。また、antibody-drug-conjugate (ADC)もHER2-lowというサブタイプをまたぐ対象で実施され、BRCA1/2に病的変異を持つ乳がん症例にはPARP阻害治療法も導入されてきた。加えて、予後の予測と治療効果の予測を精密に行う手法も進化しており、リスクの程度に応じた治療戦略も開発された。同時に診断法の開発も進展しており、病勢の把握、モニタリング、早期発見の観点で血液を用いたliquid biopsy診断法の開発が進んでいる。このような、最近の乳がん診療のトピックを紹介する。

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核酸医薬は、低分子化合物や抗体医薬では標的とすることができない分子に対して治療薬を設計することができるモダリティとして注目されている。2018～2022年にかけて、10品目の核酸医薬品が承認されている。特に遺伝性ATTRアミロイドーシス治療薬であるpatisiranはLNP技術と組み合わせたsiRNAであり、急性肝性ポルフィリン症治療薬であるgivosiranはGalNAcを結合したsiRNAで、ともに肝臓への送達を高めている。有用な核酸医薬品創製のため、阪大の小比賀先生は2‘-酸素原子と4’-炭素原子をメチレンで架橋したヌクレオシドMEDを見出している。新たに上記原子をエチレンで架橋したENAを創出し、エキソンスキッピング能を有するENAについて紹介する。合わせて、2’-O-methyl RNAとDNAを交互に配したMED-siRNAについてもその特性と機能について概説する。

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近年、細胞内タンパク質を分解する技術が開発され、この技術を基盤とする創薬研究が活発に行われている。多発性骨髄腫などの治療に使用されるレナリドミドは一部の転写因子を分解する。このほか、PROTAC、SNIPERに代表されるキメラ化合物は標的リガンドとE3ユビキチンリガーゼ結合のリガンドとをリンカーでつないだ化合物である。標的リガンドを置換することで標的タンパク質分解を合理的にデザインできる注目の創薬プラットフォーム技術である。我々はcIAP1の自己ユビキチン化と分解を誘導するメチルべスタチンを基に新規SNIPER化合物を開発してきたので紹介する。また、タンパク質分解医薬品と従来モダリティとの比較研究などについても概説する。

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標的タンパク質分解誘導技術は、疾患原因タンパク質をユビキチンリガーゼと近接させることで強制的にユビキチン化と分解を誘導する双頭性の化合物はPROTACと呼ばれる新規モダリティである。標的タンパク質にどのようなユビキチン鎖が形成され、どのように分解されるのかなど、PROTACの分子作用メカニズムは不明な点がある。PROTAC作用を促進するユビキチンリガーゼTRIP12を発見したので、この機能を解析することにより標的分子分解の効率を高める技術への展開が期待された。標的タンパク質分解の理解に重要なユビキチンコードについて概説し、我々の最近の知見を紹介する。

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腸内細菌叢の構成異常は宿主の病態に大きな影響を与える。疾患の発症や病態に直接的にかかわる腸内強制病原菌（pathobiont）も同定され、これを制御することが疾患の予防や治療に役立つと考えられる。ヒト腸管常在微生物叢は細菌、ウイルス、真菌などから構成されている。腸内ウイルスの大部分はバクテリオファージであり、腸内細菌とウイルスの関係を絶妙に構築して共生している。多剤耐性最近問題などからファージ療法が再評価されつつあるが、腸内共生細菌を標的としたファージ療法はエビデンスが乏しいため有効活用できていない。我々は腸内ファージのゲノム解析法を確立し、pathobiontを制御するファージ同定とその溶菌酵素の活用、また、粘膜ワクチンを用いた制御法も併せて紹介する。

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